Aknekutaan

Kõvad želatiinikapslid nr 1, valge korpus, roheline kork. Kapslite sisu - kollakasoranž vahajas pasta.

KOOSTIS 1 KAPSLI KOHTA Toimeained: isotretinoiin - 16,0 mg Abiained: Gelucir® 50/13 (polüetüleenoksiidi ja glütseriini steariinhappe estrite segu) - 192,00 mg; rafineeritud sojaõli - 104,00 mg; Span 80® (sorbitaanoleaat - oleiinhappe ja sorbitooli segatud estrid) - 16,00 mg KAPSLIKOOSTIS keha: želatiin, titaandioksiid (E171), kaas: želatiin, titaandioksiid (E171), värvkollane raudoksiid (E172), indigokarmiin (E132).

Toas, eelistatult söögikordadega, 1-2 korda päevas. Acnecutan®-i terapeutiline efektiivsus ja selle kõrvaltoimed sõltuvad annusest ja varieeruvad erinevatel patsientidel. Seetõttu on vajalik ravi ajal annus individuaalselt valida. Acnecutan® algannus on 0,4 mg / kg päevas, mõnel juhul kuni 0,8 mg / kg päevas. Haiguse raskete vormide või pagasiruumi akne korral võib olla vajalik annus kuni 2 mg / kg päevas. Optimaalne kuuri kumulatiivne annus on 100–120 mg / kg. Täielik remissioon saavutatakse tavaliselt 16–24 nädala jooksul. Kui soovitatav annus on halvasti talutav, võib ravi jätkata väiksema annusega, kuid kauem. Enamikul patsientidest kaob akne pärast ühte ravikuuri täielikult. Ägenemise korral on võimalik läbi viia teine ​​ravikuur sama päevase ja kumulatiivse annusena. Korduv kuur määratakse mitte varem kui 8 nädalat pärast esimest, kuna paranemine võib edasi lükata. Raske kroonilise neerupuudulikkuse korral tuleb algannust vähendada 8 mg-ni päevas.

Akne ravi

Enne ravi, 1 kuu pärast selle algust ja seejärel iga 3 kuu tagant või kui see on näidustatud, on soovitatav jälgida maksafunktsiooni ja maksaensüüme. Maksa transaminaaside aktiivsus oli mööduv ja pöörduv, enamasti normi piirides. Kui maksa transaminaaside tase ületab normi, on vaja ravimi annust vähendada või see tühistada. Seerumi tühja kõhu lipiidide taset tuleb mõõta ka enne ravi, 1 kuu pärast ravi alustamist ja seejärel iga 3 kuu tagant või vastavalt näidustustele. Tavaliselt normaliseerub lipiidide kontsentratsioon pärast annuse vähendamist või ravimi ärajätmist, samuti dieeti. On vaja kontrollida triglütseriidide taseme kliiniliselt olulist tõusu, kuna nende tõusuga üle 800 mg / dl või 9 mmol / l võib kaasneda äge pankreatiit, mis võib lõppeda surmaga. Püsiva hüpertriglütserideemia või pankreatiidi sümptomite korral tuleb Acnecutan® tühistada. Harvadel juhtudel on Acnecutan®-i saanud patsientidel kirjeldatud depressiooni, psühhootilisi sümptomeid ja väga harva enesetapukatseid. Kuigi nende põhjuslik seos ravimi kasutamisega ei ole tõestatud, tuleb patsientide puhul, kellel on esinenud depressiooni, olla eriti ettevaatlik ja kõiki patsiente tuleb ravimravi ajal jälgida depressiooni suhtes, vajadusel suunates nad vastava spetsialisti juurde. Kuid Acnecutan®-i tühistamine ei pruugi põhjustada sümptomite kadumist ning vajalikuks võib osutuda täiendav vaatlus ja ravi spetsialisti poolt. Harvadel juhtudel on ravi alguses akne ägenemine, mis kaob 7-10 päeva jooksul ilma ravimi annust kohandamata. Ravimi väljakirjutamisel peaks iga patsient kõigepealt hoolikalt hindama võimalike eeliste ja riskide suhet. Patsientidel, kes saavad Acnecutan®-i, soovitatakse ravi alguses naha ja limaskestade kuivuse vähendamiseks kasutada niisutavat salvi või kehakreemi, huulepalsamit. Acnecutan®-i võtmise ajal on võimalik valu lihastes ja liigestes, seerumi kreatiniinfosfokinaasi tõus, millega võib kaasneda intensiivse füüsilise koormuse taluvuse vähenemine. Acnecutan®-i saavatel patsientidel tuleks vältida sügavat keemilist dermoabrasiooni ja laserravi, samuti 5-6 kuu jooksul pärast ravi lõppu, kuna ebatüüpilistes kohtades on võimalik suurenenud armistumine ning esineb hüper- ja hüpopigmentatsiooni. Ravi ajal Acnecutan®-iga ja 6 kuud pärast seda ei tohiks epileerimist läbi viia vaha abil epidermise irdumise, armide ja dermatiidi tekkimise ohu tõttu. Kuna mõnel patsiendil võib öise nägemisteravuse langus püsida, mis mõnikord püsib ka pärast ravi lõppu, tuleb patsiente selle seisundi võimalikkusest teavitada, soovitades neil öösel sõites olla ettevaatlik. Nägemisteravuse seisundit tuleb hoolikalt jälgida. Silmade sidekesta kuivus, sarvkesta hägusus, öise nägemise halvenemine ja keratiit kaovad tavaliselt pärast ravimi ärajätmist. Kui silmade limaskest on kuiv, võib kasutada niisutavat silma salvi või kunstlikku pisarapreparaati. Keratiidi võimalikuks arenguks on vaja jälgida kuiva sidekesta patsiente. Nägemiskaebustega patsiendid tuleb suunata silmaarsti juurde ja kaaluda Acnecutan®-i tühistamise soovitavust. Kui te ei talu kontaktläätsi, tuleb ravi ajal kasutada prille. Päikese käes viibimine ja UV-ravi peaksid olema piiratud. Vajadusel kasutage päikesekaitsekreemi, mille kõrge SPF väärtus on vähemalt 15 SPF. Healoomulise intrakraniaalse hüpertensiooni ("aju pseudotumor") tekkimise harva on kirjeldatud, sh. kombineerituna tetratsükliinidega. Sellistel patsientidel tuleb Acnecutan® viivitamatult katkestada. Acnecutan®-ravi korral võib tekkida põletikuline soolehaigus. Raske hemorraagilise kõhulahtisusega patsientidel tuleb Acnecutan® kohe katkestada. Kirjeldatud on harvad anafülaktiliste reaktsioonide juhtumid, mis ilmnesid alles pärast retinoidide eelmist välist kasutamist. Tõsised allergilised reaktsioonid dikteerivad vajaduse ravimi kasutamise lõpetamiseks ja patsiendi hoolikat jälgimist. Kõrge riskirühma (diabeet, ülekaalulisus, krooniline alkoholism või rasvade ainevahetuse häired) patsiendid võivad Acnecutan®-ravi ajal vajada glükoosi ja lipiidide taseme laboratoorset jälgimist. Diabeedi esinemisel või selle kahtluse korral on soovitatav glükeemiat sagedamini määrata. Suhkurtõvega patsientidel soovitatakse veresuhkru taset sagedamini kontrollida. Raviperioodi jooksul ja 30 päeva jooksul pärast selle lõppu on vajalik potentsiaalsete doonorite vereproovide võtmine täielikult välistada, et täielikult välistada selle vere sattumine rasedatele patsientidele (suur teratogeense ja embrüotoksilise toime oht). Ravimi mõju sõiduki juhtimisvõimele ja muudele mehhanismidele: Ravi perioodil tuleb olla ettevaatlik sõidukite juhtimisel ja muude potentsiaalselt ohtlike tegevuste läbiviimisel, mis nõuavad suurema tähelepanu kontsentratsiooni ja psühhomotoorsete reaktsioonide kiirust (esimese annuse võtmisel).

Tetratsükliini seeria antibiootikumid vähendavad efektiivsust. Samaaegne kasutamine valgustundlikkust suurendavate ravimitega (sh sulfoonamiidid, tetratsükliinid, tiasiiddiureetikumid) suurendab päikesepõletuse ohtu. Samaaegne kasutamine teiste retinoididega (sh atsitretiin, tretinoiin, retinool, tasaroteen, adapaleen) suurendab hüpervitaminoosi riski. Isotretinoiin võib nõrgendada progesteroonipreparaatide efektiivsust, seetõttu ei tohiks kasutada progesterooni väikestes annustes sisaldavaid rasestumisvastaseid vahendeid. Akne raviks ei ole kombineeritud kasutamine paiksete keratolüütiliste ravimitega soovitatav kohaliku ärrituse võimaliku suurenemise tõttu. Kuna tetratsükliinid suurendavad koljusisese rõhu tõusu riski, on samaaegne kasutamine isotretinoiiniga vastunäidustatud.

Isotretinoiin on all-trans-retinoehappe (tretinoiini) stereoisomeer. Isotretinoiini täpset toimemehhanismi pole veel kindlaks tehtud, kuid on kindlaks tehtud, et raskete akne vormide kliinilise pildi paranemine on seotud rasvade näärmete aktiivsuse pärssimisega ja histoloogiliselt kinnitatud nende suuruse vähenemisega. Rasu on Propionibacterium acnes'i kasvu peamine substraat, seetõttu pärsib rasu tootmise vähendamine kanali bakteriaalset kolonisatsiooni. Acnecutan® pärsib sebotsüütide paljunemist ja toimib aknele, taastades rakkude diferentseerumise normaalse protsessi ning stimuleerides regeneratsiooniprotsesse. Lisaks on isotretinoiin tõestanud naha põletikuvastast toimet.

Kuna isotretinoiini ja selle metaboliitide kineetika on lineaarne, saab selle kontsentratsiooni vereplasmas ravi ajal ennustada pärast ühekordset annust saadud andmete põhjal. See ravimi omadus viitab ka sellele, et see ei mõjuta maksa ainevahetuses osalevate mikrosomaalsete ensüümide aktiivsust. Acnecutan® kõrge biosaadavus on tingitud lahustunud isotretinoiini suurest osast ravimis ja võib suureneda, kui ravimit võetakse koos toiduga. Aknega patsientidel oli maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) tasakaalus pärast 80 mg isotretinoiini tühja kõhuga võtmist 310 ng / ml (vahemikus 188–473 ng / ml) ja see saavutati 2–4 tunni pärast. Isotretinoiini kontsentratsioon plasmas on 1,7 korda kõrgem kui veres, mis tuleneb isotretinoiini kehvast tungimisest erütrotsüütidesse. Suhtlus plasmavalkudega (peamiselt albumiin) - 99,9%. Raske aknega patsientidel, kes võtsid 40 mg ravimit 2 korda päevas, oli isotretinoiini tasakaalukontsentratsioon veres (Css) vahemikus 120 kuni 200 ng / ml. Nendel patsientidel oli 4-oksoisotretinoiini (peamine metaboliit) kontsentratsioon 2,5 korda suurem kui isotretinoiini kontsentratsioon. Isotretinoiini kontsentratsioon epidermis on 2 korda madalam kui seerumis. See metaboliseerub, moodustades 3 peamist bioloogiliselt aktiivset metaboliiti - 4-okso-isotretinoiini (peamine), tretinoiini (täielikult trans-retinoehape) ja 4-okso-retinoiini ning vähem olulisi metaboliite, mis sisaldavad ka glükuroniide. Kuna isotretinoiin ja tretinoiin muunduvad pöörduvalt üksteiseks in vivo, on tretinoiini metabolism seotud isotretinoiini metabolismiga. 20–30% isotretinoiini annusest metaboliseerub isomeriseerimise teel. Inimeste isotretinoiini farmakokineetikas võib enterohepaatiline retsirkulatsioon mängida olulist rolli. In vitro uuringud on näidanud, et isotretinoiini muundamisel 4-oksoisotretinoiiniks ja tretinoiiniks osalevad mitmed tsütokroom P450 isoensüümid, kusjuures ühelgi isovormist pole tõenäoliselt domineerivat rolli. Isotretinoiin ja selle metaboliidid ei mõjuta oluliselt tsütokroom P450 isoensüümide aktiivsust. Isotretinoiini lõpliku faasi poolväärtusaeg on keskmiselt 19 tundi. 4-oksoisotretinoiini lõpliku faasi poolväärtusaeg on keskmiselt 29 tundi. Isotretinoiin eritub neerude ja sapiga ligikaudu võrdsetes kogustes. Viitab looduslikele (füsioloogilistele) retinoididele. Retinoidide endogeensed kontsentratsioonid taastatakse umbes 2 nädalat pärast ravimi lõppu. Farmakokineetika kliinilistes eriolukordades Kuna maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on ravimi farmakokineetika kohta andmed piiratud, on isotretinoiin selles patsiendirühmas vastunäidustatud. Kerge kuni mõõduka raskusega neerupuudulikkus ei mõjuta isotretinoiini farmakokineetikat.

Akne rasked vormid (nodulaarsed - tsüstiline, konglobaatne, armistumisohuga akne). Akne, mis ei allu muudele ravimeetoditele

Rasedus, väljakujunenud ja kavandatud (võimalikud on teratogeensed ja embrüotoksilised toimed), imetamisperiood, maksapuudulikkus, A-hüpervitaminoos, raske hüperlipideemia, samaaegne tetratsükliinravi. Ülitundlikkus ravimi või selle komponentide suhtes. Acnecutan®i ei soovitata kasutada alla 12-aastastel lastel. Ettevaatlikult: suhkurtõbi, anamneesis depressioon, rasvumine, lipiidide ainevahetushäired, alkoholism. Rasedus ja imetamine: Rasedus on Acnecutan®-i absoluutne vastunäidustus. Kui rasedus ilmneb vaatamata hoiatustele, ravi ajal või kuu jooksul pärast ravi lõppu, on tõsiste väärarengutega lapse sünnitamise oht väga suur. Isotretinoiin on tugeva teratogeense toimega ravim. Kui rasedus tekib perioodil, mil naine võtab isotretinoiini suukaudselt (ükskõik millises annuses ja isegi lühikese aja jooksul), on arenguprobleemidega lapse saamise oht väga suur. Acnecutan® on fertiilses eas naistel vastunäidustatud, välja arvatud juhul, kui naise seisund vastab kõigile järgmistele kriteeriumidele: · tal peab olema raske aknevorm, mis on tavapärasele ravile vastupidav; · Ta peab täpselt aru saama ja järgima arsti juhiseid; Arst peaks teda raseduse ohust teavitama Acnecutan®-ravi ajal ühe kuu jooksul pärast rasedust ja kiiret konsulteerimist raseduse kahtluse korral; · Teda tuleks hoiatada rasestumisvastaste vahendite võimaliku ebaefektiivsuse eest; · Ta peab kinnitama, et mõistab ettevaatusabinõude olemust; · Ta peab mõistma tõhusate rasestumisvastaste meetodite vajalikkust ja kasutama neid pidevalt ühe kuu jooksul enne ravi Acnecutan®-iga, ravi ajal ja kuu jooksul pärast selle lõppu (vt jaotist "Koostoimed teiste ravimitega"); on soovitav kasutada samaaegselt 2 erinevat rasestumisvastast meetodit, sealhulgas barjääri; · Ta peab olema saanud negatiivse kehtiva rasedustesti tulemuse 11 päeva jooksul enne ravimi kasutamist; rasedustesti on tungivalt soovitatav teha ravi ajal kord kuus ja 5 nädalat pärast ravi lõppu; Ta peaks ravi Acnecutan®-iga alustama alles järgmise normaalse menstruaaltsükli 2.-3. · Ta peab mõistma iga kuu kohustusliku arstivisiidi vajadust; Haiguse ägenemise ravimisel peaks ta enne Acnecutan®-ravi alustamist, ravi ajal ja kuu jooksul pärast selle lõppemist pidevalt kasutama samu tõhusaid rasestumisvastaseid meetodeid ühe kuu jooksul, samuti läbima sama usaldusväärse rasedustesti; · Ta peab täielikult mõistma ettevaatusabinõude vajalikkust ning kinnitama oma mõistmist ja soovi kasutada usaldusväärseid rasestumisvastaseid meetodeid, mida arst talle selgitas. Isotretinoiinravi ajal tuleks rasestumisvastaseid vahendeid kasutada ülaltoodud juhiste järgi ka neile naistele, kes tavaliselt ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid viljatuse (välja arvatud hüsterektoomia läbinud patsiendid), amenorröa tõttu või kes teatavad, et nad ei ole seksuaalselt aktiivsed. Arst peab olema kindel, et: · patsient kannatab raske akne (nodulaarne-tsüstiline, konglobaatiline akne või armistumisohuga akne); akne, mis ei allu muud tüüpi ravile; Usaldusväärse rasedustesti negatiivne tulemus saadi enne ravimi võtmise algust, ravi ajal ja 5 nädalat pärast ravi lõppu; rasedustesti kuupäevad ja tulemused tuleb dokumenteerida; Patsient kasutab vähemalt ühte, eelistatult kahte efektiivset rasestumisvastast meetodit, sealhulgas barjäärimeetodit, ühe kuu jooksul enne ravi alustamist Acnecutan®-iga, ravi ajal ja kuu jooksul pärast selle lõppu; · Patsient suudab mõista ja täita kõiki ülaltoodud nõudeid raseduse ennetamiseks; · Patsient vastab kõigile ülaltoodud tingimustele. Rasedustesti Vastavalt praegusele tavale tuleb menstruaaltsükli esimesel 3 päeval teha rasedustesti minimaalse tundlikkusega 25 mME / ml: Enne ravi alustamist: Võimaliku raseduse välistamiseks ja enne rasestumisvastaste vahendite kasutamist tuleb esmase rasedustesti tulemus ja kuupäev esitada. registreeritud arsti poolt. Ebaregulaarsete perioodidega patsientidel sõltub rasedustesti aeg seksuaalsest aktiivsusest ja see tuleks läbi viia 3 nädalat pärast kaitsmata vahekorda. Arst peab patsienti teavitama rasestumisvastastest meetoditest. · Rasedustest tehakse Acnecutan®-i vastuvõtmise päeval või 3 päeva enne patsiendi visiiti arsti juurde. Katse tulemused peaks tehnik registreerima. Ravimit võib välja kirjutada ainult patsientidele, kes saavad tõhusat rasestumisvastast vahendit vähemalt 1 kuu enne Acnecutan-ravi alustamist. Ravi ajal: · Patsient peab pöörduma arsti poole iga 28 päeva tagant. Igakuise rasedustestimise vajadus määratakse kindlaks vastavalt kohalikule tavale ja võttes arvesse seksuaalset aktiivsust, varasemaid menstruaaltsükli rikkumisi. Kui see on näidustatud, tehakse rasedustesti visiidi päeval või 3 päeva enne arsti külastamist, testi tulemused tuleb registreerida. Ravi lõpp: · 5 nädalat pärast ravi lõppu tehakse rasedustest. Acnecutan®-i väljakirjutamine fertiilses eas naisele võib välja kirjutada ainult 30-päevase ravi, ravi jätkamiseks on vaja arsti poolt välja kirjutada uus ravim. Rasedustesti, retsepti ja ravimite manustamine on soovitatav teha samal päeval. Kui vaatamata võetud ettevaatusabinõudele Acnecutan®-ravi ajal või kuu jooksul pärast selle lõpetamist rasedus siiski esineb, on loote väga raskete väärarengute oht suur. Raseduse korral katkestatakse ravi Acnecutan®-iga. Raseduse säilitamise otstarbekust tuleks arutada teratoloogiale spetsialiseerunud arstiga. Kuna isotretinoiin on väga lipofiilne, on suure tõenäosusega see imendub rinnapiima. Võimalike kõrvaltoimete tõttu ei tohi Acnecutan®-i manustada imetavatele emadele. Meessoost patsiendid. Olemasolevad andmed näitavad, et naistel ei ole Acnecutan®-i kasutavate meeste spermast ja seemnevedelikust saadud ravimi kokkupuude Acnecutan®-i teratogeense toime avaldumiseks piisav. Mehed peaksid välistama võimaluse seda ravimit kasutada teistel, eriti naistel.

Üleannustamise korral võivad ilmneda hüpervitaminoosi tunnused A. Esimestel tundidel pärast üleannustamist võib osutuda vajalikuks maoloputus.

Enamik kõrvaltoimeid sõltub annusest. Kõrvaltoimed on pärast annuse kohandamist või ravimi ärajätmist tavaliselt pöörduvad, kuid mõned võivad pärast ravi lõpetamist püsida. A-hüpervitaminoosiga seotud sümptomid: kuiv nahk, limaskestad, sh. huuled (heiliit), ninaõõnde (verejooks), kõri ja neelu (kähedus), silmad (konjunktiviit, pöörduvad sarvkesta hägusused ja kontaktläätsede talumatus). Nahk ja selle lisandid: peopesade ja taldade naha koorumine, lööve, sügelus, näo punetus / dermatiit, higistamine, püogeenne granuloom, paronühhia, onühhodüstroofia, granuleeruva koe suurenenud kasv, juuste pidev hõrenemine, pöörduv juuste väljalangemine, akne fulminatiivsed vormid, hüperpigmentatsioon, valgustundlikkus, kerge nahatrauma. Ravi alguses võib akne süveneda ja püsida mitu nädalat. Lihas-skeleti süsteem: lihasvalu koos seerumi CPK suurenemisega või ilma, liigesevalu, hüperostoos, artriit, sidemete ja kõõluste lupjumine, tendiniit. Kesknärvisüsteem ja vaimne sfäär: liigne väsimus, peavalu, koljusisese rõhu tõus ("aju pseudotumor": peavalu, iiveldus, oksendamine, nägemispuude, nägemisnärvi turse), krambid, harva - depressioon, psühhoos, enesetapumõtted. Meeleelundid: kseroftalmia, üksikud nägemisteravushäirete juhtumid, fotofoobia, pimedas kohanemise häired (hämariku nägemise teravuse langus), harva - värvitaju halvenemine (möödumine pärast ravimi ärajätmist), läätsekate katarakt, keratiit, blefariit, konjunktiviit, silmade ärritus, optiline neuriit, nägemisnärvi ödeem (intrakraniaalse hüpertensiooni ilminguna); kuulmispuude teatud helisagedustel, kontaktläätsede kandmise raskused. Seedetrakt: suu limaskesta kuivus, igemeveritsus, igemepõletik, iiveldus, kõhulahtisus, soolepõletik (koliit, iileit), verejooks; pankreatiit (eriti samaaegse hüpertriglütserideemiaga üle 800 mg / dl). Harva on teatatud surmaga lõppenud pankreatiidist. Maksa transaminaaside aktiivsuse mööduv ja pöörduv tõus, üksikud hepatiidi juhtumid. Paljudel neist juhtudest ei ületanud muutused tavapärast piiri ja pöördusid ravi ajal tagasi algväärtustele, kuid mõnes olukorras tekkis vajadus annust vähendada või Acnecutan® tühistada. Hingamiselundid: harva - bronhospasm (sagedamini bronhiaalastma anamneesiga patsientidel). Veresüsteem: aneemia, hematokriti vähenemine, leukopeenia, neutropeenia, trombotsüütide arvu suurenemine või vähenemine, ESR kiirenemine. Laboratoorsed näitajad: hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, hüperurikeemia, kõrge tihedusega lipoproteiinide taseme langus, harva hüperglükeemia. Acnecutan®-i võtmise käigus registreeriti äsja diagnoositud suhkruhaigus. Mõnel patsiendil, eriti intensiivse füüsilise koormusega patsientidel, on kirjeldatud seerumi CPK aktiivsuse suurenemise üksikuid juhtumeid. Immuunsüsteem: grampositiivsete patogeenide (Staphylococcus aureus) põhjustatud lokaalsed või süsteemsed infektsioonid. Muu: lümfadenopaatia, hematuria, proteinuuria, vaskuliit (Wegeneri granulomatoos, allergiline vaskuliit), süsteemsed ülitundlikkusreaktsioonid, glomerulonefriit. Teratogeenne ja embrüotoksiline toime: kaasasündinud deformatsioonid - hüdro- ja mikrotsefaalia, koljunärvide alaareng, mikroftalmia, CVS-i väärarengud, kõrvalkilpnäärmed, luustiku moodustumishäired - digitaalsete falangide, kolju, kaelalülide, reieluu, pahkluude, pahkluude alaareng kolju, suulaelõhe, kõrvaklappide madal asukoht, aurikulite vähearenemine, välise kuulmiskanali alaareng või täielik puudumine, aju ja seljaaju hernia, luu adhesioonid, sõrmede ja varvaste sulandumine, harknäärme arenguhäired; loote surm perinataalsel perioodil, enneaegne sünd, raseduse katkemine), epifüüsi kasvutsoonide enneaegne sulgemine; loomkatses - feokromotsütoom.